Il nuovo articolo del Core Investigator @li_lingyin in @NatChemBio indaga sul motivo per cui gli inibitori umani di STING hanno mostrato un'efficacia limitata, nonostante la forte attività nei modelli murini. Lo studio, condotto da @xujun_cao e @rjchan426, rileva che il sito comunemente bersaglio su STING non è necessario per la segnalazione umana e identifica un meccanismo di regolazione alternativo.

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Li e i suoi colleghi dimostrano che la palmitoilazione C91, il bersaglio di diversi composti inibitori tra cui H-151, è superflua per la segnalazione STING umana. Questo aiuta a spiegare perché alcuni inibitori bloccano STING nelle cellule di topo ma non nelle cellule immunitarie umane.

Invece, il team di Li ha scoperto che il C64, una cisteina palmitoilata conservata e basalmente, è essenziale per l'attivazione umana di STING. C64 previene l'assemblaggio prematuro di STING in oligomeri non produttivi e funge da punto di controllo chiave prima dell'attivazione.

La palmitoilazione a C64 e C91 regola il legame disolfuro a C148, stabilizzando gli oligomeri STING. Questa formazione di disolfuro è necessaria, ma se si verifica troppo presto, blocca STING in uno stato inattivo.

Per andare oltre i limiti delle modifiche dipendenti dal contesto, il team di Li si è concentrato sull'interfaccia di oligomerizzazione stessa. Ciò ha portato alla scoperta di un peptide minimo di 8 aminoacidi che lega una tasca definita ed esposta in superficie e blocca l'attivazione di STING.

Questa interfaccia definisce un sito precedentemente non riconosciuto e accessibile da un farmaco su STING umano e offre una direzione promettente per la progettazione di inibitori efficaci in tutti i contesti. Questo pone le basi per il futuro sviluppo terapeutico dell'autoimmunità e dell'infiammazione.

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