В новой статье Core Investigator @li_lingyin в @NatChemBio году исследуется, почему ингибиторы STING человека показали ограниченную эффективность, несмотря на сильную активность на мышиных моделях. Исследование, проведенное под руководством @xujun_cao и @rjchan426, показало, что обычно целевой участок STING не требуется для передачи сигналов человеком, и определило альтернативный механизм регулирования.

Ссылка на статью:

Ли и ее коллеги показали, что пальмитоилирование C91, мишень нескольких ингибиторных соединений, включая H-151, является незаменимым для передачи сигналов о УКУСАХ человека. Это помогает объяснить, почему некоторые ингибиторы блокируют STING в клетках мыши, но не в иммунных клетках человека.

Вместо этого команда Ли обнаружила, что C64, консервативный и базально пальмитоилированный цистеин, необходим для активации STING человека. C64 предотвращает преждевременную сборку STING в непродуктивные олигомеры и служит ключевой контрольной точкой перед активацией.

Пальмитоилирование в C64 и C91 регулирует дисульфидную связь в C148, что стабилизирует олигомеры STING. Это образование дисульфида необходимо, но если оно происходит слишком рано, оно блокирует STING в неактивном состоянии.

Чтобы выйти за рамки контекстно-зависимых модификаций, команда Ли сосредоточилась на самом интерфейсе олигомеризации. Это привело к открытию минимального 8-аминокислотного пептида, который связывается с определенным, открытым на поверхности карманом и блокирует активацию STING.

Этот интерфейс определяет ранее неизвестный, доступный для лекарств сайт о человеческом STING и предлагает многообещающее направление для разработки ингибиторов, эффективных в различных контекстах. Это закладывает основу для будущего терапевтического развития в области аутоиммунных заболеваний и воспаления.

Узнайте больше: