O novo artigo do Core Investigator @li_lingyin em @NatChemBio investiga por que os inibidores humanos de STING mostraram eficácia limitada, apesar da forte atividade em modelos de camundongos. O estudo, liderado por @xujun_cao e @rjchan426, conclui que o local comumente visado no STING não é necessário para a sinalização humana e identifica um mecanismo regulatório alternativo.

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Li e seus colegas mostram que a palmitoilação C91, alvo de vários compostos inibidores, incluindo H-151, é dispensável para a sinalização STING humana. Isto ajuda a explicar por que razão alguns inibidores bloqueiam as DST nas células do ratinho, mas não nas células imunitárias humanas.

Em vez disso, a equipe de Li descobre que a C64, uma cisteína conservada e basalmente palmitoilada, é essencial para a ativação de STING humano. O C64 previne a montagem prematura de STING em oligómeros não produtivos e serve como um ponto de verificação chave antes da ativação.

A palmitoilação em C64 e C91 regula a ligação dissulfeto em C148, que estabiliza os oligómeros STING. Esta formação de dissulfeto é necessária, mas se ocorrer muito cedo, bloqueia a STING em um estado inativo.

Para ir além das limitações das modificações dependentes do contexto, a equipe de Li se concentrou na interface de oligomerização em si. Isso levou à descoberta de um peptídeo mínimo de 8 aminoácidos que se liga a uma bolsa definida e exposta à superfície e bloqueia a ativação do STING.

Esta interface define um local anteriormente não reconhecido, acessível a medicamentos sobre STING humano e oferece uma direção promissora para projetar inibidores que são eficazes em todos os contextos. Isto prepara o terreno para o desenvolvimento terapêutico futuro em autoimunidade e inflamação.

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