Le nouvel article de l’investigateur principal @li_lingyin dans @NatChemBio examine pourquoi les inhibiteurs de STING humains ont montré une efficacité limitée, malgré une forte activité dans des modèles murins. L’étude, menée par @xujun_cao et @rjchan426, révèle que le site couramment ciblé sur STING n’est pas nécessaire pour la signalisation humaine et identifie un mécanisme de régulation alternatif.

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Li et ses collègues montrent que la palmitoylation C91, cible de plusieurs composés inhibiteurs, dont le H-151, est dispensable pour la signalisation STING humaine. Cela aide à expliquer pourquoi certains inhibiteurs bloquent STING dans les cellules de souris mais pas dans les cellules immunitaires humaines.

Au lieu de cela, l’équipe de Li découvre que C64, une cystéine conservée et basalement palmitoylée, est essentielle à l’activation humaine de STING. Le C64 empêche l’assemblage prématuré de STING en oligomères non productifs et sert de point de contrôle clé avant l’activation.

La palmitoylation en C64 et C91 régule la liaison disulfure en C148, ce qui stabilise les oligomères STING. Cette formation de disulfure est nécessaire, mais si elle se produit trop tôt, elle verrouille STING dans un état inactif.

Pour aller au-delà des limites des modifications dépendantes du contexte, l’équipe de Li s’est concentrée sur l’interface d’oligomérisation elle-même. Cela a conduit à la découverte d’un peptide minimal de 8 acides aminés qui se lie à une poche définie et exposée à la surface et bloque l’activation de STING.

Cette interface définit un site jusque-là non reconnu et accessible à un médicament sur le STING humain et offre une direction prometteuse pour la conception d’inhibiteurs efficaces dans tous les contextes. Cela ouvre la voie à un futur développement thérapeutique dans l’auto-immunité et l’inflammation.

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