Die neue Arbeit von Core Investigator @li_lingyin in @NatChemBio untersucht, warum humane STING-Inhibitoren trotz starker Aktivität in Mausmodellen eine begrenzte Wirksamkeit gezeigt haben. Die Studie, die von @xujun_cao und @rjchan426 geleitet wurde, kommt zu dem Ergebnis, dass die übliche Zielstelle auf STING für die menschliche Signalübertragung nicht erforderlich ist, und identifiziert einen alternativen Regulationsmechanismus.

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Li und ihre Kollegen zeigen, dass die C91-Palmitoylierung, das Ziel mehrerer inhibitorischer Verbindungen, darunter H-151, für die menschliche STING-Signalübertragung entbehrlich ist. Dies erklärt, warum einige Inhibitoren STING in Mauszellen blockieren, nicht aber in menschlichen Immunzellen.

Stattdessen findet Lis Team heraus, dass C64, ein konserviertes und basal palmitoyliertes Cystein, für die STING-Aktivierung beim Menschen unerlässlich ist. C64 verhindert den vorzeitigen Einbau von STING in nicht-produktive Oligomere und dient als wichtiger Checkpoint vor der Aktivierung.

Die Palmitoylierung an C64 und C91 reguliert die Disulfidbindung an C148, wodurch die STING-Oligomere stabilisiert werden. Diese Disulfidbildung ist notwendig, aber wenn sie zu früh auftritt, sperrt sie STING in einen inaktiven Zustand.

Um die Grenzen kontextabhängiger Modifikationen zu überwinden, konzentrierte sich Lis Team auf die Oligomerisierungsschnittstelle selbst. Dies führte zur Entdeckung eines minimalen 8-Aminosäure-Peptids, das eine definierte, oberflächenfreiliegende Tasche bindet und die STING-Aktivierung blockiert.

Diese Schnittstelle definiert eine bisher unerkannte, medikamentenzugängliche Stelle auf humanem STING und bietet eine vielversprechende Richtung für die Entwicklung von Inhibitoren, die kontextübergreifend wirksam sind. Dies schafft die Voraussetzungen für die zukünftige Entwicklung von Therapien im Bereich Autoimmunität und Entzündungen.

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