Bài báo mới của Core Investigator @li_lingyin vào năm @NatChemBio điều tra lý do tại sao các chất ức chế STING ở người cho thấy hiệu quả hạn chế, mặc dù hoạt động mạnh mẽ trong các mô hình chuột. Nghiên cứu, dẫn đầu bởi @xujun_cao và @rjchan426, phát hiện ra rằng vị trí thường được nhắm mục tiêu trên STING không cần thiết cho tín hiệu của con người và xác định một cơ chế điều chỉnh thay thế.

Liên kết đến tài liệu:

Li và các đồng nghiệp của cô chỉ ra rằng Palmitoyl hóa C91, mục tiêu của một số hợp chất ức chế bao gồm H-151, là không thể thiếu cho tín hiệu STING của con người. Điều này giúp giải thích tại sao một số chất ức chế ngăn chặn STING trong tế bào chuột nhưng không phải trong tế bào miễn dịch của con người.

Thay vào đó, nhóm nghiên cứu của Li phát hiện ra rằng C64, một cysteine được bảo tồn và về cơ bản là palmitoylated, rất cần thiết cho việc kích hoạt STING của con người. C64 ngăn chặn sự lắp ráp sớm của STING thành các oligomer không sản xuất và đóng vai trò là điểm kiểm tra quan trọng trước khi kích hoạt.

Palmitoyl hóa ở C64 và C91 điều chỉnh liên kết disulfide ở C148, giúp ổn định oligomer STING. Sự hình thành disulfide này là cần thiết, nhưng nếu nó xảy ra quá sớm, nó sẽ khóa STING vào trạng thái không hoạt động.

Để vượt qua những hạn chế của các sửa đổi phụ thuộc vào ngữ cảnh, nhóm của Li tập trung vào chính giao diện oligomerization. Điều này dẫn đến việc phát hiện ra một peptide axit amin 8 tối thiểu liên kết với một túi xác định, tiếp xúc với bề mặt và ngăn chặn hoạt động STING.

Giao diện này xác định một vị trí chưa được công nhận trước đây, có thể tiếp cận thuốc trên STING của con người và đưa ra một hướng đi đầy hứa hẹn để thiết kế các chất ức chế có hiệu quả trong các bối cảnh. Điều này tạo tiền đề cho sự phát triển điều trị trong tương lai về tự miễn dịch và viêm.

Tìm hiểu thêm: