Het nieuwe artikel van Core Investigator @li_lingyin in @NatChemBio onderzoekt waarom menselijke STING-remmers een beperkte werkzaamheid hebben laten zien, ondanks sterke activiteit in muismodellen. De studie, geleid door @xujun_cao en @rjchan426, constateert dat de vaak getargete plaats op STING niet vereist is voor menselijke signalering en identificeert een alternatief regulerend mechanisme.

Link naar paper:

Li en haar collega's tonen aan dat C91-palmitoylering, het doelwit van verschillende remmers, waaronder H-151, overbodig is voor menselijke STING-signalering. Dit helpt verklaren waarom sommige remmers STING in muizencellen blokkeren, maar niet in menselijke immuuncellen.

In plaats daarvan ontdekt Li's team dat C64, een geconserveerd en basaal gepalmitoyleerd cysteïne, essentieel is voor de activering van menselijke STING. C64 voorkomt voortijdige assemblage van STING in niet-productieve oligomeren en dient als een belangrijk controlepunt vóór activering.

Palmitoylering bij C64 en C91 reguleert de disulfidebinding bij C148, waardoor STING-oligomeren worden gestabiliseerd. Deze disulfidevorming is noodzakelijk, maar als het te vroeg gebeurt, vergrendelt het STING in een inactieve toestand.

Om verder te gaan dan de beperkingen van contextafhankelijke modificaties, concentreerde Li's team zich op de oligomerisatie-interface zelf. Dit leidde tot de ontdekking van een minimaal 8-aminozuurpeptide dat een gedefinieerde, aan het oppervlak blootgestelde zak bindt en STING-activering blokkeert.

Deze interface definieert een voorheen niet-herkende, voor geneesmiddelen toegankelijke site op menselijke STING en biedt een veelbelovende richting voor het ontwerpen van remmers die effectief zijn in verschillende contexten. Dit vormt de basis voor toekomstige therapeutische ontwikkeling op het gebied van auto-immuniteit en ontsteking.

Leer meer: