Nowy artykuł głównego badacza @li_lingyin w @NatChemBio bada, dlaczego ludzkie inhibitory STING wykazały ograniczoną skuteczność, pomimo silnej aktywności w modelach mysich. Badanie, prowadzone przez @xujun_cao i @rjchan426, wykazało, że powszechnie docelowe miejsce w STING nie jest wymagane do sygnalizacji u człowieka i zidentyfikowało alternatywny mechanizm regulacyjny.

Link do artykułu:

Li i jej koledzy wykazali, że palmitoilacja C91, cel kilku związków inhibitorowych, w tym H-151, jest zbędna dla ludzkiej sygnalizacji TING. Pomaga to wyjaśnić, dlaczego niektóre inhibitory blokują STING w komórkach myszy, ale nie w ludzkich komórkach odpornościowych.

Zamiast tego zespół Li odkrył, że C64, konserwatywna i zasadniczo palmitoilowana cysteina, jest niezbędna do aktywacji STING u ludzi. C64 zapobiega przedwczesnemu składaniu się STING w nieproduktywne oligomery i służy jako kluczowy punkt kontrolny przed aktywacją.

Palmitoylacja w C64 i C91 reguluje wiązanie dwusiarczkowe w C148, co stabilizuje oligomery STING. To tworzenie się dwusiarczku jest konieczne, ale jeśli nastąpi zbyt wcześnie, zamyka STING w stanie nieaktywnym.

Aby wyjść poza ograniczenia modyfikacji zależnych od kontekstu, zespół Li skupił się na samym interfejsie oligomeryzacji. Doprowadziło to do odkrycia minimalnego peptydu 8-aminokwasowego, który wiąże określoną, odsłoniętą powierzchniowo kieszeń i blokuje aktywację ŻĄDŁO.

Interfejs ten definiuje wcześniej nierozpoznane, dostępne dla leków miejsce w ludzkim STING i oferuje obiecujący kierunek projektowania inhibitorów, które są skuteczne w różnych kontekstach. Przygotowuje to grunt pod przyszły rozwój terapeutyczny w zakresie autoimmunizacji i stanów zapalnych.

Dowiedz się więcej: